Ядерный привратник, регулирующий формирование костей

Важные сведения о клеточных процессах, лежащих в основе формирования и развития здоровых костей, были получены в ходе проведенного под руководством RIKEN исследования ранее неизвестного заболевания костей1.

Многие заболевания костей имеют генетическое происхождение. Достижения в области генетики помогают ученым отследить ответственные за них мутации.

Широ Икегава из Центра интегративных медицинских наук RIKEN работает над генетической причиной заболеваний костей. В 2000 году он стал соучредителем Японского консорциума по дисплазии скелета, чтобы определить биологические факторы , способствующие порокам развития костей. «Это стало глобальной сетью , - говорит Икегава, - и на сегодняшний день она внесла свой вклад в открытие более 30 генов болезней костей».

Консорциум недавно вступил в контакт с четырьмя семьями в Индии с детьми, у которых были обнаружены аналогичные аномалии развития костей, включая необычно короткие конечности и деформации черепа. Эти проявления отличались от других заболеваний костей, выявленных на сегодняшний день, и это состояние было названо краниотубулярной дисплазией типа Икегавы.

Команда Икегавы исследовала основную генетическую причину этого и обнаружила, что у всех затронутых людей были мутации потери функции, затрагивающие обе копии гена TMEM53 ( трансмембранного белка 53). Мало что было известно о белке, кодируемом этим геном, за исключением того, что он встроен в мембрану, отделяющую содержимое ядра от цитозоля, поэтому исследователи исследовали его клеточную функцию.

«Обнаружение нового скелетного фенотипа у людей, вызванного мутациями в гене с неизвестной функцией, было прекрасной возможностью раскрыть новый биологический механизм развития и метаболизма костей», - говорит Лун Го, старший научный сотрудник лаборатории Икегавы.

Первоначальные эксперименты на мышах подтвердили, что нарушение гена TMEM53 вызывает аномалии костей, подобные тем, которые наблюдаются у людей. Исследователи объясняют это повышенным образованием остеобластов - клеток, ответственных за образование костей. Развитие остеобластов зависит от молекул, принадлежащих к семейству костных морфогенетических белков (BMP). BMP-индуцированная передача сигналов приводит к активации другого набора белков, известных как SMAD, которые находятся в цитозоле, но проникают в ядро, чтобы включить гены, специфичные для остеобластов .

Долгое время было неясно, как именно SMAD попадают в ядро, но команда Икегавы смогла показать, что TMEM53, по-видимому, является важным привратником, ограничивающим этот вход. Таким образом, потеря TMEM53 приводит к чрезмерной сигнальной активности BMP, что приводит к плохо контролируемому формированию кости.

«Это предполагает ранее игнорировавшуюся, но, вероятно, широкую взаимосвязь между белками ядерных мембран и плотностью костей» , - говорит Гуо, добавляя, что их группа теперь ищет другие белки, которые взаимодействуют с TMEM53 для контроля доступа SMAD к ядру.