Генетические факторы, связанные с ответом на обычные противовирусные препараты

Ученые и сотрудники Детской исследовательской больницы Св. Иуды из Швеции и Японии сообщают, что фермент NUDT15 играет роль в том, как пациенты реагируют на противовирусную терапию обычными препаратами ганцикловиром и ацикловиром. Исследователи показали, что статус NUDT15 может помочь предсказать, как люди отреагируют на лечение цитомегаловируса, серьезной инфекции, распространенной среди людей, которым проводят пересадку костного мозга. Статья была опубликована сегодня в Nature Communications .

«Наша лаборатория давно заинтересована в понимании того, почему пациенты по-разному реагируют на аналоги нуклеозидов. Эти молекулы представляют собой большой класс лекарств, широко используемых в противораковой и противовирусной терапии» , - сказал соавтор-корреспондент Джун Дж. Ян, доктор философии. , Сент-Джуд Фармацевтические науки и онкология. «Несколько лет назад мы обнаружили фермент под названием NUDT15, который метаболизирует лекарство от лейкемии.тиопурин. Мы обнаружили генетические варианты в гене NUDT15, которые точно предсказывают риск токсичности тиопурина. Эти генетические факторы в настоящее время обычно используются для индивидуализации того, как мы даем тиопурин пациентам с лейкемией, чтобы избежать побочных эффектов. Основываясь на этом, мы хотели узнать, будут ли препараты, подобные тиопурину, также подвержены влиянию этого фермента, и были весьма удивлены, увидев такой замечательный эффект на эти популярные противовирусные методы лечения ».

В поисках похожей магистрали

Фармацевтические соединения часто состоят из одной или аналогичной основной цепи. Исследователи искали лекарства, которые имеют аналогичную химическую структуру тиопурину. Ученые составили список таких лекарств и провели эксперименты, чтобы определить, метаболизируются ли эти лекарства также NUDT15. Работа показала, что полиморфизм NUDT15 сильно влияет на метаболизм распространенных противовирусных препаратов ганцикловира и ацикловира. Эти два препарата широко используются для лечения таких инфекций, как цитомегаловирус и вирус простого герпеса.

«Эти препараты являются важным компонентом противовирусного лечения для пациентов, таких как пациенты в Сент-Джуде, у которых ослаблена иммунная система и которые не могут так легко бороться с инфекцией», - сказала первый автор Рина Ниши, доктор философии, St. Jude Pharmaceutical Наук. «Мы показали, что NUDT15 может эффективно инактивировать эти противовирусные препараты».

Совместно с коллегами из Швеции под руководством соавтора-корреспондента Пала Стенмарка, доктора философии из Стокгольмского университета и Университета Лунда, команда исследовала кристаллические структуры метаболита ацикловира, связанного с NUDT15. Это позволило исследователям лучше понять, как взаимодействует фермент и как он работает иначе, чем NUDT15 влияет на тиопурин.

Международный ресурс дает подсказку

Дефицит NUDT15 чаще встречается у людей азиатского происхождения. Вместе с коллегами из Японии команда изучила данные пациентов из Японского реестра трансплантатов костного мозга. Многие пациенты из регистра получали ганцикловир или ацикловир. Ученые обнаружили, что пациенты с дефицитом NUDT15 испытали лучший инфекционный контроль, потому что у них был более высокий уровень активной формы лекарств в их организме.

Исследование предполагает, что понимание статуса NUDT15 может быть важным для прогнозирования реакции пациентов на эти противовирусные методы лечения.

«Инфекции - серьезное осложнение для детей с онкологическими заболеваниями, перенесших трансплантацию костного мозга», - сказал соавтор-корреспондент Мотохиро Като, доктор медицинских наук, Детский онкологический центр Национального центра здоровья и развития детей в Токио. «Это новое понимание NUDT15 и того, как он влияет на метаболизм противовирусных препаратов, может потенциально адаптировать терапию на основе генотипа NUDT15 для повышения эффективности и снижения токсичности».