Прогнозирование устойчивости к противоопухолевым препаратам

Раковые клетки могут развить устойчивость к терапии как за счет генетических, так и негенетических механизмов. Но неясно, как и почему преобладает один из этих путей сопротивления. Понимание этого «выбора» раковых клеток может помочь нам разработать более эффективные терапевтические стратегии. Теперь команда профессора Жана-Кристофа Марина (Центр биологии рака VIB-KU Leuven) показывает, что наличие определенных стволовых клеток коррелирует с развитием механизмов негенетической резистентности. Их исследование опубликовано в престижном журнале Cancer Cell .

Два пути к сопротивлению

Несмотря на то, что лечение рака за последние несколько лет добилось больших успехов, резистентность остается серьезной проблемой. Когда раковые клетки развивают устойчивость к лекарствам, нацеленным на них, они могут продолжать распространяться, даже когда пациент проходит терапию.

До недавнего времени считалось, что эта устойчивость возникает исключительно из-за мутаций - генетических изменений - в раковых клетках. Однако новые исследования показали, что устойчивость к противораковым лекарствам также может возникать через негенетические механизмы, которые изменяют экспрессию определенных генов без изменения последовательности ДНК.

Профессор Марин объясняет, что «важность негенетического перепрограммирования как фактора устойчивости к терапии еще не получила широкого признания в этой области. генетической причины все еще отсутствует ".

В своем исследовании команда профессора Марин твердо установила, что негенетические механизмы способствуют устойчивости к терапии при меланоме. Ключевым вопросом стал «как раковые клетки« выбирают »между различными путями к сопротивлению?»

Стволовые клетки нервного гребня как ключ

Удивительно, но команда демонстрирует, что путь к сопротивлению предопределен, а не выбран случайным образом. Они показывают, что присутствие определенной группы клеток, стволовых клеток нервного гребня, приводит к негенетической, а не генетической устойчивости к лекарствам при меланоме. Возможная причина этого заключается в том, что эти стволовые клетки нервного гребня демонстрируют «эпигенетическую пластичность», что означает, что эти клетки обладают повышенной способностью выбирать, какие гены они экспрессируют и в каком количестве. Эти клетки буквально перепрограммируются, чтобы избежать терапевтического давления.

Исследователи также определили сигнальный путь, который стимулирует появление стволовых клеток нервного гребня и способствует их выживанию. Этот сигнальный путь в решающей степени зависит от киназы фокальной адгезии (FAK). Блокируя активность этого белка, команда смогла резко снизить возникновение негенетической лекарственной устойчивости в ксенотрансплантатах, полученных от пациентов - опухолевых клетках от пациентов-людей, которые были имплантированы мышам.

Эта комбинация новых основ биологии опухолевых клеток и недавно открытых механизмов негенетической устойчивости к лекарствам от рака имеет далеко идущие клинические последствия.